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C-JNK信号通路对糖尿病大鼠心肌Ito钾通道重构的影响

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目的 研究c-JNK信号通路在糖尿病(DM)大鼠左室心肌细胞电压门控钾通道(Kv)重构
中的作用和内在调控机制。方法 将50只健康SD大鼠随机分为DM组[n=25,采用链尿佐菌素(STZ)诱导
成模] 和对照组(sham)(n=25)。应用全细胞膜片钳方法记录DM组与sham组大鼠心室肌瞬时外向钾
电流(Ito);使用非放射性JNK激酶分析kit进行c-Jun活性测定。应用JNK抑制剂SP600125(10M)对DM
大鼠心肌细胞进行体外孵育,观察孵育前后心肌细胞Ito的变化。用硫氧还蛋白还原酶(TrxR)抑制剂金
诺芬(AF)对经JNK抑制剂SP600125孵育的大鼠心肌细胞进行处理,观察处理前后心肌细胞Ito的变化。
应用抗Kv4.2抗体对 Kv4.2的含量进行检测,检测结果使用UVP生物成像系统进行分析。结果 DM组心肌
JNK活性显著升高超过1倍,而Ito显著降低[Sham组:(31.2±3.4)pA/pF,n=16;DM组:(15.4±3.1)
pA/pF,n=17;P<0.05)]。DM大鼠心室肌细胞经JNK抑制剂SP600125(10 M)处理4 h后,Ito电流密度
可恢复至Sham组水平[DM+SP600125组:(31.9±3.8)pA/pF,n=18;Sham组:(31.2±3.4)pA/pF,
n=16;P<0.05];且sham组经SP600125处理后的最大Ito电流强度[(29.8±3.4)pA/pF,n=9]和未经处理的
sham组无统计学差异。DM心肌经膜渗透性蛋白抑制剂JNKI-1(10 M)处理后,Ito密度也有显著增加,
而sham组经相同处理后无改变。TrxR抑制剂AF显著抑制了SP600125对DM大鼠心肌Ito电流的增大作用
[DM+AF+SP600125:(15.5±3.2)pA/pF,n=17],而AF对sham组Ito无明显影响。JNK抑制剂SP600125治
疗后DM大鼠心肌的Kv4.2蛋白表达量显著增大,尽管未完全恢复到sham组心肌水平,但与先前在DM大鼠
心肌所观察到的Ito电流改变一致。而JNK抑制并没有明显改变sham组心肌的Kv4.2蛋白表达量。结论 DM
大鼠心肌钾通道重构是氧化还原敏感的,可能通过持续性激活c-JNK信号通路促进Ito重构。在DM心肌
中,JNK活性显著增高,Kv通道的电流密度降低;抑制JNK信号通路后可显著改善Kv通道重构,这一过
程可能被硫氧还原蛋白系统所调控。

Abstract:

基金项目:

河北省自然科学基金项目(H2015206386);河北省科 技计划项目(16277707D)资助

参考文献:

  • 2008

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